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    更新滅菌決策樹—EMA發布最新《滅菌工藝指導原則》

    來源:本站整理        發布時間:2019.03.18

    近日,EMA發布了新的《藥品、活性物質、輔料和內包材滅菌指導原則》 。該指南增加了容器滅菌工藝選擇的決策樹。



    該指南為無菌產品選擇合適的滅菌方法提供了依據和指導。該指南解讀如下:

    一般要求:

    • 指定滅菌前的生物負荷控製標準。

    • 應規定組件和待灌裝溶液的生物負荷和細菌內毒素(如適用)的接受標準。

    • 如果使用二級容器 (例如用於保持輸液袋或泡罩外部無菌的外袋), 應說明包裝過程, 包括風險評估, 因為它可能會影響成品的無菌性;例如, 在內包裝容器和二級容器之間殘留水分。應提供關於何時 (滅菌前或滅菌後) 進行包裝步驟以及所采用的任何無菌技術的信息。工藝應從微生物的角度加以證明。如果使用二級容器意味著需要對成品進行額外的滅菌, 則應在無菌保證和對成品質量的任何潛在影響方麵進行論證。

     

    蒸汽滅菌:

    • 所有蒸汽滅菌工藝都要求最低殺滅力為 f0≥8分鍾, 最低工藝溫度為110°c。

    • 如果使用f0作為監測工藝殺滅力的額外控製, 則應說明 f0, 並由溫度傳感器測量的最低溫度來確定 f0。

    • 成品溫度低於115°c的蒸汽滅菌保持階段是一種特殊情況, 應進行論證

    • 如果 f0 的測定中包括低於110°c 的溫度 (在加熱和冷卻過程中), 則應進行論證。

    • F0<8可以作為無菌加工的終端熱處理,不應作為不良無菌生產操作的補償。有沒有無菌加工終端熱處理在無菌工藝部分的要求是一樣的。

    • 盡管使用過度殺滅,也應定義滅菌前的生物負荷水平(≤100 CFU/100ml,對於蒸汽滅菌前的生物負荷水平要求如下:


    • 對於F0<8的工藝,要求待處理溶液的生物負荷≤0CFU/100ml

    • 如所使用生物指示劑D值<1.5min,應對滅菌前生物負荷進行鑒定,並確認其耐熱性。應論證滅菌階段開始和結束,即記錄F0的開始和結束


    幹熱滅菌:

    • 對於腸外成品製劑, 在沒有進一步理由的情況下, 最大生物負荷為 100 cfu/100 g 或 100 cfu/100 毫升。

    • 對於非腸外給藥的活性物質和成品, 最大生物負荷為 10 cfu/g或 10 cfu/ml。

    • 在溫度大於220°c 的情況下,可將耐熱內毒素的3個log下降值作為驗證標準。

     

    電離輻射滅菌:

    • 要求吸收劑量≥25 kGy。其他劑量如經論證和驗證可實現sal≤10-6也可以。

     

    氣體滅菌:

    • 一般來說, 隻有在沒有其他滅菌方法的情況下, 氣體滅菌才是可以接受的。

    • 氣體滅菌可對材料表麵進行滅菌。它主要用於對包裝材料和設備進行滅菌, 因此隻包括在容器的決策樹中。

    • 應證明氣體清除過程的有效性

    • 對多孔裝載 (如幹粉) 進行氣體滅菌是不可接受的,除非其他滅菌方法不可行, 並經科學論證。

    • 在氣體滅菌之前, 活性物質或輔料應在無菌條件下進行無菌過濾和結晶, 以最大限度地減少微生物在晶體中的吸收和包裹。

    • 參數放行對於氣體滅菌是不可接受的

    • 對於環氧乙烷滅菌,應有風險評估考慮已知的殘留遺傳毒性雜質 (如環氧乙烷和鹵化乙烯醇)。應根據ICH M7進行評估。

    • 在不適用 ICH M7限製的情況下, 環氧乙烷滅菌產生的有毒氣體殘留限值

     

    除菌過濾:

    • 除菌過濾器的完整性應在使用前通過測試進行確認, 除非有明確的證明和驗證, 並應在使用後立即通過在線測試進行確認。

    • 在大多數情況下, 過濾前生物負荷測試可以接受≤ 10 cfu/100 ml (總需氧菌計數)。

    • 在使用預過濾器的情況下,如果由於已知具有固有微生物汙染的起始材料, 在預過濾前生物量限製高於 10 cfu/100 ml 可能是可以接受的。在這種情況下, 應證明第一個過濾器能夠在最後一次過濾之前達到≤10cfu/100 ml 的生物負荷。

    • 應規定從溶液製備到除菌過濾之間的最長時間

    • 過濾時間超過24小時應進行論證

    • 如果無菌過濾散裝溶液未在24小時內灌入最終產品容器, 除非有正當理由, 否則應在灌裝前重新進行除菌過濾。

    • 保持時間應進行充分的論證。

     

    吹灌封-無菌工藝:

    • 在無菌處理產品使用吹灌封技術的情況下, 應提供驗證數據總結, 以確認所生產的容器是無菌的。驗證應使用具有適當耐受性的生物指示劑, 證明容器表麵的SAL≤10-6。

    • 應控製用於製造吹灌封容器的材料的生物負荷。


    滅菌工藝選擇決策樹:


    • 對於溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹:


    • 非溶液劑型、半固體或幹粉產品滅菌方法選擇的決策樹:



    • 指南較之上一版增加了容器滅菌工藝選擇的決策樹


    指南將於2019年10月1日起生效。

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